Nach Abschluss ihres Jurastudiums in Rom, trat Luciana Castellina 1947 in die PCI (Partito Comunista Italiano, KPI - Kommunistische Partei Italiens) ein, aus der sie 1969 ausgeschlossen wurde. Als Journalistin leitete sie zunächst die Wochenzeitschrift der Kommunistischen Jugendorganisation Italiens und die Tageszeitung Paese Sera, bevor sie Mitbegründerin des Blattes Il Manifesto wurde. Später war sie, gemeinsam mit Stefano Rodotà, Chefredakteurin der Wochenzeitschrift Pace e Guerra (Krieg und Frieden).
Von 1976 bis 1999 saß Luciana Castellina als Abgeordnete Linksparteien im italienischen Parlament. 1985 trat sie als Mitglied der ehemaligen, von der Gruppe des Il Manifesto gegründeten Partei PdUP (Partito di Unità Proletaria, Proletarische Einheitspartei) wieder in die PCI ein, deren Vorstand sie bis zur Auflösung angehörte. Derzeit ist sie Ehrenvorsitzende der italienischen Kulturund Freizeitorganisation ARCI (Associazione Ricreativa Culturale Italiana) und Vorstandsmitglied der Partei Sinistra Italiana (Italienische Linke).
Sie hat zahlreiche Bücher veröffentlicht, darunter La scoperta del mondo (Nottetempo, 2011; Die Entdeckung der Welt, Laika Verlag, 2016), das an der Endausscheidung zur Verleihung des Strega-Preises teilnahm sowie ihr jüngstes Werk Manuale antiretorico dell'UE (Antirhetorisches Handbuch der EU, Manifesto libri, 2016).